美国FDA（药品OTC）FDA注册申报备案流程（药品如何审评审批）

　　一、FDA认证流程

　　1.提交申请表，样品及相关资料;

　　2.测试，出具报告;

　　3.递交至 FDA审核;

　　4.审核通过发号，发证。

　　2、FDA认证资料准备

　　(1)产品的名称：提供产品的全称;

　　(2)产品型号：详列所有需要进行实验的产品型号、品种或分类号等;

　　(3)产品预定的用途：例如:家庭、办公室、工厂、煤矿、船舶等;

　　(4)零件表：详列组成产品的零部仵及型号(分类号)、额定值、制造厂家的名称，对于绝缘材料，请提供原材料名称。

　　(5)电性能：对于电子电器类产品，提供电原理图(线路图)、电性能表;

　　(6)结构图：对于大多数产品，需提供产品的结构图或爆炸图、配料表等;

　　(7)产品的照片、使用说明、安全等项或安装说明等。

　　二、化妆品FDA注册流程：

　　(1)客户提供产品资料;

　　(2)业务人员与工程师对产品资料进行评估;

　　(3)业务给出注册费用和注册周期;

　　(4)客户提供公司资料，产品资料;

　　(5)中美合作共同完成注册;

　　(6)完成注册。

　　三、 食品FDA注册办理流程如下：

　　(1)咨询---申请人提供产品资料图片或通过描述说明所需要申请FDA的产品;

　　(2)报价---向申请方报价;

　　(3)申请方确认报价后填写测试申请表;

　　(4)工程师根据客户提供的信息在FDA系统上进行注册;

　　(5)收到FDA确认函+证书(代理方)。

　　四、激光产品FDA认证流程：

　　申请激光产品FDA需要提供以下资料：

　　1)产品说明书

　　2)激光测试报告

　　3)激光路径图

　　4)生产工厂品质品质流程

　　5)整机测试, 如耐久性测试, 振动测试, 高温高湿测试等，

　　6)样品1-2件

　　7) 激光通路图

　　8) 标签电子档

　　9) 品保方面的检测流程图; 生产，安装流程图，从来料到入仓的整个过程。

　　10) 整机测试，如耐久性测试，振动测试，高温高湿测试等。

　　五、医疗器械FDA认证，包括：厂家在FDA注册、产品的FDA登记、产品上市登记(510表登记)、产品上市审核批准(PMA审核)医疗保健器械的标签与技术改造、通关、登记、上市前报告，须提交以下材料：

　　(1)包装完整的产成品五份

　　(2)器械构造图及其文字说明

　　(3)器械的性能及工作原理

　　(4)器械的安全性论证或试验材料

　　(5)制造工艺简介

　　(6)临床试验总结

　　(7)产品说明书，如该器械具有放射性能或释放放射性物质，必须详细描述。

　　MAA以及NDA/BLA申请，非临床部分在内容上几乎没有差异，因为美国和欧盟都参考ICH Non-Clinical Guideline S1 to S11。以下部分概述了将NDA/BLA非临床部分转换为MAA时应考虑的要点。这里需要强调的是，环境风险评估/环境分析(ERA/EA)虽然作为区域特定信息属于模块1，但在欧盟通常是由申请人的非临床部门负责，而在美国则一般由药学部门负责。欧盟的注册需要提交ERA报告(少数例外)，美国FDA则要求提交EA。FDA也可能要求细胞、基因和组织治疗产品提交EA。在大多数情况下，NDA/BLA和MAA在模块4的内容上没有真正的区别，应尽可能提交所有可用的研究报告以支持目标适应症。

　　非临床部分

　　模块2.4 非临床综述

　　非临床综述(模块2.4)应提供模块4所包含信息的综合分析。在欧盟，这个部分应该是对可用和缺失的非临床数据的批判性评价 (critical assessment)。

　　模块2.6 非临床总结 & 模块4 非临床研究报告

　　Juvenile toxicology studies：具体内容请参考ICH M3(R2)指南。这些研究通常需要提前与EMA儿科委员会(PDCO)讨论，作为商定的儿科调查计划(PIP)的一部分，PIP应在在MAA提交之前得到PDCO的批准。

　　Dependence potential：对化学结构或药理上与其他已知有滥用潜力或能产生精神活性作用的药品相似的CNS产品，欧盟要求在NDA中进行滥用潜力(abuse potential)评估。该评估除有关化学和临床数据外，还应包括对非临床药理学研究、动物行为和依赖性药理学研究数据的总结、解释和讨论。EMA对这些数据的要求通常是具体问题具体分析 (case-by-case basis)

　　Photo-toxicity/allergy：ICH S10中定义了对新原料药、用于皮肤应用的新辅料和光动力疗法产品需要进行相关评价，这对美国和欧盟的申请都适用。在美国，对于通过皮肤递送的产品，FDA可以要求对拟上市的配方进行专门的光毒性临床试验。

　　临床部分

　　对于治疗类的药物，NDA/BLA和MAA的临床研究部分的注册要求确实存在差异，主要是因为：

　　每个地区适用不同的监管指南

　　每个地区有不同临床治疗实践

　　每个地区的风险管理方法不同

　　模块2.5 临床综述 & 模块2.7 临床总结

　　临床综述：模块2.5的临床综述在MAA的材料中应该以批判性的总结呈现。但是，对于申请人来说，这有一定的争议，在FDA的申请中通常不要求申请人进行这类评价，因为这是该机构本身的职责。因此，美国申请人通常不愿意向监管机构描述临床数据包中的差距或数据本身的局限性，而往往倾向于将此留给监管机构来指出和评估。

　　卫生当局的临床研究指南和建议：适用于每个地区药物开发的监管指南，可能会在研究设计方面提供不同的建议，尤其是临床终点。另外，对照药物在不同区域的可及性在也是需要考虑的一个重要因素。此外，来自欧洲药品管理局/国家科学咨询会议和欧盟MAA预提交会议的反馈，可能与FDA在IND和NDA前阶段向申请人提供的建议不同。

　　统计方法：为了分析相对于基线变化，EMA通常要求使用ANCOVA模型对基线协变量进行调整。针对临床试验中高脱离率情况下缺失数据的处理，FDA尚未公布关于相关指导原则，建议与审查组讨论所需要的敏感性分析的必要性/类型。而EMA指南规定了敏感性分析的具体要求。

　　治疗指南：疾病管理、现有治疗手段、目标适应症中的医疗需求等等这些因素在两个地区之间，甚至在不同的欧盟成员国之间可能有很大的不同(例如在肿瘤学方面)，因此必须在将NDA/BLA转换为MAA的早期考虑，最好是在进行注册临床研究之前进行评估。

　　国外数据对欧盟的外推：在欧盟以外进行研究的情况下，鉴于各区域之间在种族和/或医疗和社会环境方面的潜在差异，需要评估研究结果是否对目标群体中的大多数欧洲个人具有普遍代表性。值得注意的是，如果临床研究是在包括欧洲在内的世界不同地区进行的，申请人应主动对该产品在欧洲人群中的有效性进行分析，这在MAA审评中可能会被提出来。

　　模块5 临床研究报告(CSR)

　　综合有效性和安全性分析( Integrated efficacy and safety analyses)：NDA/BLA模块5中通常需要包括综合有效性总结(ISE)和综合安全性总结(ISS)，而MAA中不会要求ISE和ISS。在MAA中，综合有效性和安全性分析的结果应分别在模块2.7.3和2.7.4中总结。具体详细分析应放在模块5.3.5.3中;根据我们的经验，ISE/ISS格式对于这些详细分析是可以接受的。在NDA中，允许从模块2.7.3和2.7.4到模块5中的ISE和ISS的进行信息交叉引用。在MAA中，模块2.7.3和2.7.4应该被视为独立的部分(信息可以从ISE/ISS中提取;但是对模块5的交叉引用通常是有限的)。

　　临床研究报告签名：用于MAA申请中的CSRs的签署人必须是列入MAA的主要研究者或协调研究者(coordinating investigator)，而在美国编写的CSRs中，签署人往往只是申办方的医学监察人员。

　　在某些治疗领域或者针对某些特定疾病的治疗的新药临床开发中，EMA和FDA通常会制定各自的监管指南。当一个区域有相关指导原则时，申请人通常会遵循。如果申请人认为有合理的理由不遵循相关的指导原则，应尽可能向监管机构寻求科学建议。即使监管机构的建议在理论上没有约束力，当申请人决定不遵循所提供的建议(或如果建议在各机构之间存在分歧)，那么必须在CTD模块的相关章节中详细说明理由。

　　作为两个地区之间研究设计差异的一个例子，对于治疗帕金森病(PD)的药物，FDA在早期PD药物开发中允许以安慰剂对照，而欧盟指南则额外要求的有一个阳性药物对照组(active comparator)。

　　此外，对于控制体重的产品，FDA可以接受以体重比基线下降至少5%作为主要临床终点的设计，而根据欧盟指南，疗效的主要证明应该基于治疗组的平均体重比基线下降至少5-10%，并且相比安慰剂组的平均体重下降不少于5%。

　　这两个例子强调了申请人需要尽早考虑全球产品开发计划，以顾及到两个地区之间临床需求的潜在差异。在将BLA/NDA转换为MAA(反之亦然)时，重要的根据这些方面的差异调整申报内容，并且科学的论证所采取方式的合理性。

　　风险评估及管理

　　风险评估已成为监管审批过程中的一个重要考虑因素。在欧盟申请MAA时，风险管理计划(RMP)必须包括在MAA模块1中。欧盟RMPs应遵循详细模板编制，包括关于产品安全概况，定义如何预防或尽可能减少患者的风险，详述有关安全性和有效性的研究计划和其他活动，列出产生副作用的风险因素，并衡量最小化风险措施的有效性。随着药物警戒系统的运行带来的新的信息，RMP在药物的整个生命周期中也需要不断地修改和更新。

　　在美国，风险管理包含在NDA/BLA的风险评估和降低策略 (REMS)章节中。FDA对REMS要求是仅涉及非常规的风险(不能通过标签和流通控制管理的)，例如，如果一种药物有可能在一个病人群体中大量标签外使用，而在这个群体中利益-风险考虑大大低于常规人群，这种情况下就可能需要REMS，其中包括药物指南、对医生的相关培训以及流通控制。

　　美国的申请人有时不愿意在申请提交前与FDA积极讨论REMS，因为担心FDA可能在该机构开始审查之前就“预先意识到”该药物存在重大安全风险。另一方面，FDA关于强制需要REMS的决定可能发生在审查过程的后期(即一旦临床审查完成，医学审查员的报告被FDA管理层发布和阅读);REMS的后期制备、审评和批准会延长NDA/BLA的审评时间，并最终推迟新药的注册。因此，在任何情况下，将RMP转换为REMS都不是一个简单的过程，必须预先做好充分准备。

　　在海外，药品都是如何实现审评审批的?据了解，日本药审机构独立运营;美国有4种途径加快审批;欧盟有3种途径注册药物……下面让我们一起来看看这些海外地区的药品审评审批。

　　在海外，药品都是如何实现审评审批的?据了解，日本药审机构独立运营;美国有4种途径加快审批;欧盟有3种途径注册药物……下面让我们一起来看看这些海外地区的药品审评审批。

　　日本：药审机构独立运营

　　1993年，日本开始实施《罕见病用药管理制度》，罕见病用药研究的全过程可享受基金资助、减税、优先审批、药品再审查时间延长及国家健康保险支付上的政策优惠。

　　同年，日本开始实行新药审批绿色通道制度，并依据医学发展不断进行完善，有效性和安全性明显好于现存同类药的药物，以及治疗严重威胁生命的疾病的药物可以申请绿色通道。另外，治疗患者数在5万名以下特定疑难杂症的“孤儿药”也可以申请。

　　2004年，日本政府对新药审批机构进行改革，将负责药物审批的多个机构合并成立“医药品综合机构”，定位为独立行政法人，独立经营，不受政府预算限制。改革后，“医药品综合机构”迅速扩充队伍，人员招聘、财务自由大幅改善的同时，药品审批时间也大幅缩短，较改革前提速一倍以上。

　　日本新药审查的一大特点是标准化操作，制定细致的审查标准化手册，尽量减少不同审查员尺度不一带来的人为因素干扰。2014年度，日本新药审批平均速度是306天，利用绿色通道的药物平均审批时间为264天。

　　美国：4种途径加快审批

　　美国食品药品监督管理局建立了4种新药加快审批的途径，分别是快速通道、突破性疗法、加速批准和优先评审。快速通道主要针对新的或有潜力，比现有疗法效果更好的疗法，制药企业可在药物研发的任何阶段提出这种申请。突破性疗法适用于初步临床试验数据显示与现有药物相比更能显著提升疗效的药物。加速审批是为了节省药物临床试验到拿到结果的时间，用实验室测量指标、物理特征等所谓“替代终点”代替实际临床结果，先批准后验证，如果上市后验证了临床疗效，则药管局维持原先的批准，反之则撤销批准或修改药物标签。优先审批则适用有潜力显著提高疗效的药物，其审批时间从标准评估的10个月缩短至6个月。

　　美药管局会在药物的生命周期内不断重新评估已上市药物的安全问题。比如建立自愿性不良反应报告系统，如果发现与上市药物相关的意外健康风险，美药管局将会给消费者和医务人员发布药物安全通报，给药物标签添加相关安全性问题说明。

　　此外，1983年，美国就制定了《孤儿药法案》，美国食品药品监督管理局推出了减少临床人数、加快审批、免临床等一些优惠政策，极大地促进了美国药企对罕见病药物的开发。

　　欧盟：3种途径注册药物

　　欧盟药物注册有3种途径：一是欧洲药品审评管理局的集中审批;二是成员国审批;三是成员国互认可程序。

　　集中审批指一旦通过欧洲药品审评管理局的集中审批，药品就可以在所有欧盟成员国的市场上自由销售。成员国审批就是在欧盟成员国内进行药品审批，需要按照各国医药法规及其最新技术要求递交相应的申报资料。成员国互认可程序是在成员国审批的基础上再扩展到其他国家。如果有成员国对药品的安全性、有效性、质量可控性存在怀疑，则启动欧盟裁决审评程序，形成对成员国有约束力的决议。

　　欧洲药品审评管理局承担药品审评审批工作，拥有来自欧盟各国的超过4000多名专家组成的技术资源。

　　新药临床试验申报后，临床试验所在地各成员国对安全性进行审查，伦理委员会进行伦理安全审查，审批时间一般少于60天。制药企业还需提供年度安全报告，此规定贯穿于整个临床研发过程。新药上市许可申报后，首先由欧洲药品审评管理局进行形式审查，约15天，合格后进入专业审查，共有3个阶段大概8个月时间。